КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Глава 6 из книги "Основы доказательной медицины"(пер. с англ./под ред. И.Н. Денисова, К.И. Сайткулова. - 3-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009)

Мед. образование и проф. развитие. 2012. № 1. С. 59-66.

6.1. Доказательная медицина и маркетинг

Если вы работаете врачом, медсестрой или фармацевтом (т.е. назначаете или выдаете лекарственные средства), в вас заинтересована фармацевтическая промышленность. Часть своего многомиллионного ежегодного рекламного бюджета она тратит, пытаясь на вас повлиять (см. врезку 6.1). Если вы пациент, фармацевтическая компания также мо жет направить на вас свои рекламные усилия (так называемая реклама, направленная на потребителя) (Berndt, 2005). Когда я работала над первым изданием этой книги в 1995 г., в Великобритании клотримазол в виде ва гинальных свечей для лечения молочницы (кандидозной инфекции) продавали только по рецепту врачей. К моменту выхода в свет второго издания в 2001 г., свечи клотримазола уже были доступны в аптеках для без рецептурного отпуска. В наши дни клотримазол рекламируют по телевидению в наиболее дорогое, с точки зрения рекламы, время (хорошо, что хотя бы после 9 ч вечера).

Наиболее эффективный способ изменить врачебные привычки назначения лекарственных средств (ЛС) - персональные обращения сотрудников фармацевтических компаний (их часто называют фармацевтическими представителями, или "репами"( От англ. representative (представитель)). Представители приходят на встречу к врачу с портфелем, полным сведений в поддержку того или иного лекарственного препарата (Shaughnessy, Slawson, 1996).

Как подробно рассматривается в главе 12, доказательная медицина в последние годы многое почерпнула из фармацевтической промышленности в плане изменения поведения врачей и теперь использует такие же изощренные методы убеждения в виде так называемого научного информирования медицинских работников (Thomson и соавт., 2000). Интересно то что реклама направленная на потребителя, часто действует на врача через убеждающее влияние пациентов, которые в этом случае стано вятся эффективными неоплачиваемыми (т.е. бесплатными для компаний) "фармпредставителями". Если вы считаете, что врачу легче противостоять пациенту, нежели представителю компании, то вы, скорее всего, заблуждаетесь: недавнее рандомизированное контролируемое испытание подтвердило значительное влияние пациентов на выписывание врачами рецептов после рекламы антидепрессантов, направленной на потребителя (Kravitz и соавт., 1995-2002).

Перед тем как встретиться с фармпредставителем (или пациентом, почерпнувшим рекламную информацию из статьи или веб сайта), восстановите в памяти основы методологии научного исследования. В идеале на вопросы о пользе терапевтических вмешательств ответы должны находиться в РКИ (см. разделы 3.4 и 3.6). Предварительные вопросы о фармакокинетике (т.е. что происходит с препаратом, когда он транспортируется в область своего действия), особенно биодоступности, требуют прямого эксперимента на здоровом добровольце, а если это этично и практически возможно - на больном добровольце.

Информация о распространенных (как правило, незначительных) побочных эффектах может быть получена в РКИ, про водимых для выявления эффективности ЛС; в этих же РКИ можно выявить частоту побочных эффектов. Редкие (обычно более серьезные) побочные эффекты требуют системы фармаконадзора (сбор сведений у пациентов, получающих новое, только что поступившее на рынок ЛС) и исследований типа "случай-контроль" (см. раздел 3.4). В идеале, для подтверждения причинной значимости лекарства в возникнове нии побочного эффекта, необходимо провести индивидуальный эксперимент, при котором пациенту, у которого отмечалась реакция, по-видимому, связанная с ЛС, в строго контролируемых условиях это ЛС назначается снова (Sackett и соавт., 1991).

Необходимо отдать должное представителям фармацевтических компаний - они сообщают не так уж много неправды, как могли бы, и маркетинг лекарственных средств превратился в очень изощренную науку; так или иначе они продолжают снабжать нас информацией, которая в лучшем случае носит выборочный, а в худшем - явно предвзятый характер (Lexchin, 1997; Roughead и соавт.,1998). Известна потрясающая способность представителей культивировать незнание врачами основ эпидемиологии и типов клинических исследований, когда это их устраивает. Они часто пользуются этим, например, представляя результаты неконтролируемых испытаний и выражая их в виде различий в определенном исходе до и после лечения (Bero, Rennie, 1996). Вернитесь к разделу 3.6, просмотрите классическую серию статей, посвященных эффекту плацебо, в журнале "Lancet" (Chaput de Saintonge,1994; Thomas, 1994; Johnson, 1994; Joyce,1994; Laporte, Figueras, 1994; Kleijnen и соавт., 1994; Gotzsche, 1994) или более современные обзоры (Crow и со авт., 1999; Macedo и соавт., 2003). Вы пойме те, почему неконтролируемые испытания "до и после лечения" - предмет модных журналов, а не настоящей науки.

6.1. Десять подсказок в помощь представителю фармацевтической компании: как выставить ваш препарат в наилучшем свете?

1. Придумайте правдоподобный фи зиологический механизм действия для вашего препарата (как и почему препарат работает) и научитесь его эффектно пред ставлять. Желательно также найти сурро гатную конечную точку, на которую пре парат оказывает сильное влияние, хотя она может и не быть строго достоверной (см. раздел 6.3).

2. При планировании клинического испытания выберите такую группу паци ентов, клинические характеристики и длительность испытания, при которых эффективность препарата максимальна.

3. По возможности старайтесь срав нивать ваш препарат только с плацебо. Если вам приходится сравнивать его с препаратом-конкурентом, убедитесь, что последний назначался в дозах, ниже терапевтических.

4. Результаты пилотных экспери ментов включайте в диаграммы полных исследований - так будет казаться, что рандомизировано больше пациентов, чем на самом деле.

5. Не упоминайте об испытаниях, в которых наблюдались смертельные ис ходы или серьезные побочные эффекты в группе лечения. По возможности такие испытания старайтесь не публиковать.

6. Попросите художников нарисовать графики, подкрепляющие ваши слова максимальным визуальным эффектом. Графики будут смотреться убедитель нее, если не подписывать оси и не ука зывать, какие использовались шкалы - линейные или логарифмические. Будь те уверены в том, что вы не раскрывае те индивидуальные сведения о больных и доверительные интервалы.

7. Станьте мастером "зависающих" срав нений ("лучше" - но лучше, чем что?).

8. Переверните классическую иерар хию доказательств так, чтобы отдельные случаи и неконтролируемый опыт пре восходили по своей доказательности рандомизированные испытания и мета анализы.

9. Назовите по крайней мере трех всем известных клиницистов, использую щих ваш препарат и пропагандирующих его использование.

10. Представьте анализ эффектив ности затрат, показывающий, что ваш препарат, хоть он и дороже по сравнению с конкурентами, "в конечном счете ока зывается дешевле" (см. раздел 10.1).

Доктор Андрю Херксхаймер (Andrew Herxheimer), многие годы редактировав ший журнал "Drug and Therapeutics Bulletin", провел изучение литературы, на которую ссылались производители лекарственных препаратов в своей рекламе в ведущих меди цинских журналах в Великобритании. Он говорит, что значительное число таких от сылок цитирует неопубликованные дан ные, еще больше аппелирует к публикаци ям, написанным, отредактированным или опубликованным самими производителями лекарственных средств. Доказано, что све дения из таких источников иногда (хотя и не всегда) представляют меньшую научную ценность, чем данные независимых рецен зируемых журналов. И давайте признаем, что если бы вы работали на фармацевти ческую компанию, совершившую большой научный прорыв, вы, наверное, опубли ковали бы результаты в таких журналах, как "Lancet" или "New England Journal of Medicine". Иными словами, вам не нужно сразу же отбрасывать статьи об испытаниях лекарственных средств, опубликованные в малоизвестных источниках, но в этих слу чаях вам следует обратить особое внимание на информацию о методах исследования и проведенном статистическом анализе.

6.2. Решение о выборе лечения

В книге "Клиническая эпидемиология - основная наука клинической медицины" (1991) Д. Сэккет и соавт. доказывают, что перед назначением больному лекарствен ного препарата врач должен:

1) определить конечную цель лечения для данного пациента (излечение, предо твращение рецидива, снижение нетрудо способности, предотвращение последующих осложнений, утешение пациента, паллиатив ная помощь, облегчение симптомов и т.д.);

2) выбрать наиболее подходящее лече ние, используя все имеющиеся доказатель ные сведения (включая ответ на вопрос, нужен ли вообще больному лекарственный препарат);

3) определить непосредственную цель лечения (как вы определите, когда лечение можно прекратить, изменить его схему или перейти на другое лечение?).

Например, при лечении артериальной гипертонии врач или медсестра может решить, что:

1. конечная цель лечения - профилак тика поражений органов-мишеней: мозга, глаз, сердца, почек и т.д. (и поэтому предо твращение смертельного исхода);

2. специфическое лечение - выбор нужно осуществлять между различными группами антигипертензивных препаратов (на осно вании рандомизированных плацебоконт ролируемых и сравнительных исследова ний), а также между немедикаментозными видами лечения, такими как ограничение потребления соли;

3. непосредственной целью лечения мо жет быть достижение диастолического ар териального давления (измерение на пра вой руке в положении обследуемого сидя) ниже 90 мм рт.ст. или как можно ближе к этому значению (с учетом побочных эф фектов лекарств).

Если эти три этапа не соблюдаются (как это часто бывает, например, при ухо де за терминальным больным), возникает хаос. Скрытым пренебрежением к сурро гатным конечным точкам Д. Сэккет и его коллеги напоминают нам, что выбор спе цифической терапии должен определяться достоверными сведениями о том, что дейст вительно работает, а не о том, что, по-види мому, работает или должно работать. Они пишут: "Сегодняшние методы лечения, если они основаны на биологических фактах или неконтролируемом клиническом опыте, может завтра стать дурной шуткой" (1991).

6.3. Суррогатные конечные точки

Этот раздел я включила не только пото му, что суррогатные точки - моя любимая тема. Если вы практикующий врач (работа ете вне академического учреждения), ваш контакт с публикуемыми статьями может ограничиваться тем, что вам "скармлива ют" представители фармацевтических ком паний. В игре под названием "суррогатные конечные точки" они являются искусными игроками, поэтому я неустанно борюсь за то, чтобы эти исходы всегда тщательно анализировались.

Суррогатную конечную точку (сур рогатный исход, промежуточный исход) можно определить как "относительно лег ко измеряемый параметр, предсказывающий редкий или отдаленный исход токсического фактора (например, загрязняющий агент), терапевтического вмешательства (напри мер, лекарственный препарат, хирургичес кая процедура), но не являющийся сам по себе прямым показателем клинической пользы или вреда". Растущий интерес к суррогат ным конечным точкам отражает две важ ные характеристики их применения:

1) они могут значительно уменьшить размер выборки, продолжительность и со ответственно стоимость клинических ис пытаний;

2) они позволяют оценивать эффекты лечения в ситуациях, когда использование основных показателей исходов сложно или неэтично.

При оценке эффективности лекарствен ных средств наиболее часто применяются следующие суррогатные конечные точки:

1) измерения фармакокинетики (на пример, кривые изменения концентрации препарата или его активных метаболитов в зависимости от времени);

2) измерения in vitro (т.е. в лаборато рии), например определение средней ин гибирующей концентрации антимикроб ного препарата в культуре бактерий;

3) макроскопический вид тканей (на пример, эрозия слизистой желудка при эндо скопическом исследовании);

4) изменения в уровне "биологических маркеров заболевания" (например, микро альбуминурия для определения диабети ческой болезни почек);

5) рентгенологические данные (напри мер, затенение на рентгенограмме грудной клетки).

Суррогатные конечные точки имеют ряд недостатков. Во-первых, изменение суррогатной конечной точки само по себе не отвечает на важные предварительные вопросы: "какова цель лечения у этого пациента?" и "какое лечение, согласно достоверным и надежным научным ис следованиям, является лучшим при этом состоянии?". Во-вторых, суррогатная ко нечная точка может не отражать точно не посредственных целей лечения; другими словами, она может не быть достоверной и надежной. В-третьих, использование суррогатной конечной точки имеет те же ограничения, что и использование любо го другого единичного параметра оценки успеха или неудачи лечения - игнориро вание других параметров. Расчет на единс твенную суррогатную конечную точку как меру успеха лечения отражает узкие или наивные клинические представления.

Наконец, суррогатные конечные точки часто разрабатываются на моделях заболе ваний у лабораторных животных, посколь ку в этом случае изменения специфичес ких параметров могут быть зафиксированы в контролируемых условиях в определенной популяции. Экстраполяция этих результатов на заболевание у человека может привести к недостоверным результатам (Gotzsche и соавт., 1996; Kimbrough, 1994).

1. В экспериментах на животных изу чаемая популяция имеет одинаковые био логические характеристики и может быть генетически инбредной (т.е. характеризо ваться высокой степенью генетической го могенности).

2. У животных и у человека могут от личаться важные характеристики тканей и изучаемого заболевания (например, вос приимчивость к патогенам, скорость кле точного деления).

3. Животные содержатся в контроли руемой среде, которая минимизирует вли яние образа жизни (например, характер питания, физические упражнения, стресс) и сопутствующего приема лекарственных средств.

4. Назначение высоких доз химичес ких веществ экспериментальным живот ным может нарушить нормальные метабо лические пути и, таким образом, привести к обманчивым результатам. Для различных химических веществ виды животных, луч ше всего служащие для суррогатных конеч ных точек у людей, различаются.

Идеальные характеристики сурро гатной конечной точки представлены во врезке 6.2. Микроальбуминурия при диа бетическом поражении почек - хороший пример маркера, который удовлетворяет большинству (если не всем) этих крите риев (Gotzsche и соавт., 1996). Если пред ставитель фармацевтической компании, который пытается убедить вас в ценности своего препарата, не может обосновать ис пользование конечных точек, вам следует попросить его предоставить более подроб ные сведения.

Важный пример некорректного исполь зования суррогатных конечных точек - подсчет CD4-лимфоцитов (разновидность лейкоцитов, ранее именуемая T-хелпе ры) для мониторинга прогрессирова ния СПИДа у ВИЧ-положительных лиц. В рандомизированном контролируемом испытании CONCORDE20 сравнивались раннее и позднее начало лечения зидову дином ВИЧ-положительных, но клинически бессимптомных лиц. Предыдущие исследования показали, что раннее начало лечения приводило к более медленному снижению количества CD4-лимфоцитов(количество CD4-лимфоцитов уменьша ется по мере прогрессирования СПИДа); предполагалось, что более высокое коли чество CD4-клеток отражает большую ве роятность выживания.

Испытание CONCORDE неожиданно показало, что, хотя в группе раннего лече ния у пациентов количество CD4-клеток снижалось медленнее, показатель трех летней выживаемости в обеих группах был одинаковым.

Это испытание подтвердило опасения некоторых специалистов, ставивших под сомнение достоверность определения ко личества CD4-лимфоцитов как конечной точки (Jacobson и соавт., 1991). В после дующих исследованиях предпринимались попытки найти суррогатную конечную точку, которая коррелирует с терапевти ческим эффектом, т.е. прогрессированием бессимптомной ВИЧ-инфекции в СПИД и временем выживания после начала забо левания. Эта проблема подробно описана в недавно опубликованном обзоре. В на стоящее время прогрессирование СПИДа гораздо лучше можно прогнозировать при помощи комбинации маркеров (включая процент CD4 C29-клеток, степень утом ляемости, возраст, уровень гемоглобина), а не просто количество CD4-лимфоцитов (Hughes и соавт., 1998).

Если вы думаете, что это единственный пример, когда лучшие мировые ученые из брали неверный путь в погоне за фиктив ной конечной точкой, обратитесь к лите ратуре по использованию желудочковых экстрасистол (некоторая нерегулярность сокращений сердца) для прогнозирова ния смерти от серьезных нарушений рит ма сердца (Epstein и соавт., 1993; Lipicky и соавт., 1993), определению концентрации антибиотиков в крови для прогнозирова ния клинического излечения инфекции (Hyatt и соавт., 1995), а также простатоспе цифического антигена (ПСА) для измере ния эффективности лечения рака предста тельной железы (Carducci и соавт., 1999; Schroder и соавт., 2000). Вам также может быть интересна замечательная литература по разработке достоверных и релевант ных суррогатных конечных точек в облас ти профилактики злокачественных забо леваний (см. весь номер Journal of Cellular Biochemistry, 1994, Supplement, 19).

6.2. Идеальные характеристики суррогатной конечной точки

1. Суррогатная конечная точка долж на быть надежной, воспроизводимой, доступной клинически и экономически, легко измеряться количественно, прояв лять эффект типа "доза-ответ" (т.е. чем выше уровень суррогатной конечной точки, тем выше вероятность заболева ния).

2. Она должна быть истинным пре диктором заболевания (или риска забо левания), а не просто отражать какое либо воздействие. Связь между сурро гатной конечной точкой и заболевани ем должна иметь биологические обос нования.

3. Она должна быть чувствительной, т.е. "положительный" результат сурро гатной конечной точки должен выявлять всех или большинство пациентов с по вышенным риском возникновения оп ределенного исхода.

4. Она должна быть специфичной, т.е. "отрицательный" результат должен исключать всех или большинство лиц без повышенного риска возникновения определенного исхода. 5. Между "нормой" и "патологией" должна быть четкая граница.

6. Она должна иметь приемлемое значение положительной прогности ческой ценности, т.е. "положительный" результат должен всегда или обычно означать, что этот пациент имеет повы шенный риск определенного исхода (см. раздел 7.2).

7. Она должна иметь приемлемое зна чение отрицательной прогностической ценности, т.е. "отрицательный" результат должен всегда или обычно означать, что этот пациент не имеет повышенного рис ка определенного исхода (см. раздел 7.2).

8. Суррогатная конечная точка долж на подлежать мониторингу контроля качества.

9. Изменения суррогатной конечной точки должны быстро и точно отражать эффективность лечения, особенно зна чения должны нормализовываться при ремиссии или излечении.

Врачи все более скептически относятся к доводам в пользу применения новых лекарств (или старых лекарств по новым показаниям), не оправданным прямыми доказательствами эффективности. До того как суррогатные конечные точки будут ис пользоваться в продвижении лекарствен ных препаратов, работники фармацевти ческой промышленности должны доказать полезность этих показателей, продемон стрировав убедительную и последователь ную связь между конечной точкой и разви тием или прогрессированием заболевания.

Предположение о том, что фармацев тическая промышленность разрабатывает суррогатные конечные точки с намерени ем ввести в заблуждение лицензирующие органы и практикующих врачей, непра вильно. Суррогатные конечные точки, как я доказывала в разделе 6.1, имеют как эти ческие, так и экономические обоснования для их использования. Однако произво дители ЛС часто бывают заинтересованы в преувеличении достоинств конечных точек, поэтому всегда с осторожностью от носитесь к исследованиям, результаты ко торых не основываются на ясных исходах, имеющих прямое значение для пациентов.

6.4. Как получить достоверную информацию от представителя фармацевтической фирмы

Любой врач, который когда-либо встре чался с представителем фармацевтической компании, рекламирующим нестероидный противовоспалительный препарат, навер няка помнит пример с эрозией слизистой желудка. Вопрос, который следует задавать в таких случаях, не "Какова частота эро зии слизистой желудка при приеме вашего препарата?", а "Какова частота потенциаль но опасных желудочных кровотечений?". Ниже перечислены другие вопросы, кото рые следует задавать представителю фарма цевтической компании. Эта информация заимствована из статьи в журнале "Drug and Therapeutics Bulletin" (Anonymous, 1983). Для получения подробнейшей информации о том, как разоблачать отчеты по "оплачен ным" клиническим испытаниям, рекомен дую обратиться к руководству, составлен ному Виктором Монтори (Victor Montori) и соавт. (2004).

1. Встречайтесь с представителем фар мацевтической компании в назначенное время. Выбирайте ту фирму, препарат ко торой вам интересен. Ограничьте разговор только этим препаратом.

2. Контролируйте беседу. Не выслуши вайте заранее отрепетированные баналь ные фразы, а сразу попросите нужную вам информацию.

3. Требуйте предоставления независи мых сведений, опубликованных в извест ных рецензируемых журналах.

4. Не читайте рекламных брошюр, ко торые часто содержат неопубликованные материалы, обманчивые схемы и отдель ные специально отобранные цитаты.

5. Игнорируйте такие "доказательства" (в кавычках!), как, например, использова ние данного препарата известным уважае мым специалистом.

6. Требуйте обоснованных сведений, используя сокращение STEP:

-безопасность (S, от англ. safety), т.е. вероятность серьезных побочных эффектов (в том числе отдаленных), вызванных лекарственным препаратом (помните, что редкие, но серьезные побочные реакции на новые препараты могут плохо документироваться);

-переносимость (T, от англ. tolerability), лучше всего измеряется путем сравнения частоты прекращений приема данного лекарственного препарата и его наиболее популярного конкурента;

-эффективность (E, от англ. efficacy), наиболее значимый аспект этого показателя состоит в сравнении препарата с тем, который вы в настоящий момент предпочитаете больше всего;

-стоимость (P, от англ. price), должна учитывать прямые и непрямые затраты (см. раздел 10.3).

7. Строго оценивайте научные сведения, обращая особое внимание на размер выборки, методологическое качество клинических испытаний и использование суррогатных конечных точек. Не принимайте теоретических доводов в пользу лекарственного препарата (например, "более длинный период полужизни") без прямых доказательств клинической пользы.

8. Не принимайте новизну препарата как довод к его использованию. Имеются серьезные научные аргументы в пользу того, что, наоборот, к новым лекарственным средствам следует относиться с большей осторожностью.

9. Отказывайтесь от бесплатных "пробников" ("образцов") и от участия в малень ких неконтролируемых научных (в кавычках!) исследованиях. 10. Кратко запишите содержание вашей беседы.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Балкизов Залим Замирович
Профессор кафедры профессионального образования и образовательных технологий, доцент кафедры госпитальной хирургии ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, член Координационного совета по кадровой политике Минздрава России, Советник Президента Национальной медицинской палаты, Ответственный секретарь Комиссии по аккредитации мероприятий НМО в Национальной медицинской палате, Генеральный секретарь Российского общества специалистов медицинского образования, Генеральный представитель Ассоциации по медицинскому образованию в Европе, Генеральный директор компании ГЭОТАР-Мед
Вскрытие
Медицина сегодня
VI Научно-практическая конференция "Парадигмы лекарственной терапии у онкологических больных"

Уважаемые коллеги! Приглашаем Вас принять участие в VI Научно-практической конференции "Парадигмы лекарственной терапии у онкологических больных" ( https://mrrcconference.ru/ ), которая впервые состоится в Москве, в очном формате 08-09 сентября 2022 г. Адрес : г. Москва, ул...

XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология".

XI Национальный конгресс с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" - Реконструкция формы. Управление временем С 29 ноября по 1 декабря 2022 года в Москве пройдет XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия,...

XIII международный форум "Росмедобр-2022

15-17 сентября на площадке "Рэдиссон Славянская Отель и Бизнес-центр" в Москве состоится XIII международный форум "Росмедобр-2022. Инновационные обучающие технологии в медицине" - крупнейшее ежегодное событие в сфере медицинского образования в русскоязычном пространстве....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»