6.1. Доказательная медицина и маркетинг
Если вы работаете врачом, медсестрой или фармацевтом (т.е. назначаете или выдаете лекарственные средства), в вас заинтересована фармацевтическая промышленность. Часть своего многомиллионного ежегодного рекламного бюджета она тратит, пытаясь на вас повлиять (см. врезку 6.1). Если вы пациент, фармацевтическая компания также мо жет направить на вас свои рекламные усилия (так называемая реклама, направленная на потребителя) (Berndt, 2005). Когда я работала над первым изданием этой книги в 1995 г., в Великобритании клотримазол в виде ва гинальных свечей для лечения молочницы (кандидозной инфекции) продавали только по рецепту врачей. К моменту выхода в свет второго издания в 2001 г., свечи клотримазола уже были доступны в аптеках для без рецептурного отпуска. В наши дни клотримазол рекламируют по телевидению в наиболее дорогое, с точки зрения рекламы, время (хорошо, что хотя бы после 9 ч вечера).
Наиболее эффективный способ изменить врачебные привычки назначения лекарственных средств (ЛС) - персональные обращения сотрудников фармацевтических компаний (их часто называют фармацевтическими представителями, или "репами"( От англ. representative (представитель)). Представители приходят на встречу к врачу с портфелем, полным сведений в поддержку того или иного лекарственного препарата (Shaughnessy, Slawson, 1996).
Как подробно рассматривается в главе 12, доказательная медицина в последние годы многое почерпнула из фармацевтической промышленности в плане изменения поведения врачей и теперь использует такие же изощренные методы убеждения в виде так называемого научного информирования медицинских работников (Thomson и соавт., 2000). Интересно то что реклама направленная на потребителя, часто действует на врача через убеждающее влияние пациентов, которые в этом случае стано вятся эффективными неоплачиваемыми (т.е. бесплатными для компаний) "фармпредставителями". Если вы считаете, что врачу легче противостоять пациенту, нежели представителю компании, то вы, скорее всего, заблуждаетесь: недавнее рандомизированное контролируемое испытание подтвердило значительное влияние пациентов на выписывание врачами рецептов после рекламы антидепрессантов, направленной на потребителя (Kravitz и соавт., 1995-2002).
Перед тем как встретиться с фармпредставителем (или пациентом, почерпнувшим рекламную информацию из статьи или веб сайта), восстановите в памяти основы методологии научного исследования. В идеале на вопросы о пользе терапевтических вмешательств ответы должны находиться в РКИ (см. разделы 3.4 и 3.6). Предварительные вопросы о фармакокинетике (т.е. что происходит с препаратом, когда он транспортируется в область своего действия), особенно биодоступности, требуют прямого эксперимента на здоровом добровольце, а если это этично и практически возможно - на больном добровольце.
Информация о распространенных (как правило, незначительных) побочных эффектах может быть получена в РКИ, про водимых для выявления эффективности ЛС; в этих же РКИ можно выявить частоту побочных эффектов. Редкие (обычно более серьезные) побочные эффекты требуют системы фармаконадзора (сбор сведений у пациентов, получающих новое, только что поступившее на рынок ЛС) и исследований типа "случай-контроль" (см. раздел 3.4). В идеале, для подтверждения причинной значимости лекарства в возникнове нии побочного эффекта, необходимо провести индивидуальный эксперимент, при котором пациенту, у которого отмечалась реакция, по-видимому, связанная с ЛС, в строго контролируемых условиях это ЛС назначается снова (Sackett и соавт., 1991).
Необходимо отдать должное представителям фармацевтических компаний - они сообщают не так уж много неправды, как могли бы, и маркетинг лекарственных средств превратился в очень изощренную науку; так или иначе они продолжают снабжать нас информацией, которая в лучшем случае носит выборочный, а в худшем - явно предвзятый характер (Lexchin, 1997; Roughead и соавт.,1998). Известна потрясающая способность представителей культивировать незнание врачами основ эпидемиологии и типов клинических исследований, когда это их устраивает. Они часто пользуются этим, например, представляя результаты неконтролируемых испытаний и выражая их в виде различий в определенном исходе до и после лечения (Bero, Rennie, 1996). Вернитесь к разделу 3.6, просмотрите классическую серию статей, посвященных эффекту плацебо, в журнале "Lancet" (Chaput de Saintonge,1994; Thomas, 1994; Johnson, 1994; Joyce,1994; Laporte, Figueras, 1994; Kleijnen и соавт., 1994; Gotzsche, 1994) или более современные обзоры (Crow и со авт., 1999; Macedo и соавт., 2003). Вы пойме те, почему неконтролируемые испытания "до и после лечения" - предмет модных журналов, а не настоящей науки.
6.1. Десять подсказок в помощь представителю фармацевтической компании: как выставить ваш препарат в наилучшем свете?
1. Придумайте правдоподобный фи зиологический механизм действия для вашего препарата (как и почему препарат работает) и научитесь его эффектно пред ставлять. Желательно также найти сурро гатную конечную точку, на которую пре парат оказывает сильное влияние, хотя она может и не быть строго достоверной (см. раздел 6.3).
2. При планировании клинического испытания выберите такую группу паци ентов, клинические характеристики и длительность испытания, при которых эффективность препарата максимальна.
3. По возможности старайтесь срав нивать ваш препарат только с плацебо. Если вам приходится сравнивать его с препаратом-конкурентом, убедитесь, что последний назначался в дозах, ниже терапевтических.
4. Результаты пилотных экспери ментов включайте в диаграммы полных исследований - так будет казаться, что рандомизировано больше пациентов, чем на самом деле.
5. Не упоминайте об испытаниях, в которых наблюдались смертельные ис ходы или серьезные побочные эффекты в группе лечения. По возможности такие испытания старайтесь не публиковать.
6. Попросите художников нарисовать графики, подкрепляющие ваши слова максимальным визуальным эффектом. Графики будут смотреться убедитель нее, если не подписывать оси и не ука зывать, какие использовались шкалы - линейные или логарифмические. Будь те уверены в том, что вы не раскрывае те индивидуальные сведения о больных и доверительные интервалы.
7. Станьте мастером "зависающих" срав нений ("лучше" - но лучше, чем что?).
8. Переверните классическую иерар хию доказательств так, чтобы отдельные случаи и неконтролируемый опыт пре восходили по своей доказательности рандомизированные испытания и мета анализы.
9. Назовите по крайней мере трех всем известных клиницистов, использую щих ваш препарат и пропагандирующих его использование.
10. Представьте анализ эффектив ности затрат, показывающий, что ваш препарат, хоть он и дороже по сравнению с конкурентами, "в конечном счете ока зывается дешевле" (см. раздел 10.1).
Доктор Андрю Херксхаймер (Andrew Herxheimer), многие годы редактировав ший журнал "Drug and Therapeutics Bulletin", провел изучение литературы, на которую ссылались производители лекарственных препаратов в своей рекламе в ведущих меди цинских журналах в Великобритании. Он говорит, что значительное число таких от сылок цитирует неопубликованные дан ные, еще больше аппелирует к публикаци ям, написанным, отредактированным или опубликованным самими производителями лекарственных средств. Доказано, что све дения из таких источников иногда (хотя и не всегда) представляют меньшую научную ценность, чем данные независимых рецен зируемых журналов. И давайте признаем, что если бы вы работали на фармацевти ческую компанию, совершившую большой научный прорыв, вы, наверное, опубли ковали бы результаты в таких журналах, как "Lancet" или "New England Journal of Medicine". Иными словами, вам не нужно сразу же отбрасывать статьи об испытаниях лекарственных средств, опубликованные в малоизвестных источниках, но в этих слу чаях вам следует обратить особое внимание на информацию о методах исследования и проведенном статистическом анализе.
6.2. Решение о выборе лечения
В книге "Клиническая эпидемиология - основная наука клинической медицины" (1991) Д. Сэккет и соавт. доказывают, что перед назначением больному лекарствен ного препарата врач должен:
1) определить конечную цель лечения для данного пациента (излечение, предо твращение рецидива, снижение нетрудо способности, предотвращение последующих осложнений, утешение пациента, паллиатив ная помощь, облегчение симптомов и т.д.);
2) выбрать наиболее подходящее лече ние, используя все имеющиеся доказатель ные сведения (включая ответ на вопрос, нужен ли вообще больному лекарственный препарат);
3) определить непосредственную цель лечения (как вы определите, когда лечение можно прекратить, изменить его схему или перейти на другое лечение?).
Например, при лечении артериальной гипертонии врач или медсестра может решить, что:
1. конечная цель лечения - профилак тика поражений органов-мишеней: мозга, глаз, сердца, почек и т.д. (и поэтому предо твращение смертельного исхода);
2. специфическое лечение - выбор нужно осуществлять между различными группами антигипертензивных препаратов (на осно вании рандомизированных плацебоконт ролируемых и сравнительных исследова ний), а также между немедикаментозными видами лечения, такими как ограничение потребления соли;
3. непосредственной целью лечения мо жет быть достижение диастолического ар териального давления (измерение на пра вой руке в положении обследуемого сидя) ниже 90 мм рт.ст. или как можно ближе к этому значению (с учетом побочных эф фектов лекарств).
Если эти три этапа не соблюдаются (как это часто бывает, например, при ухо де за терминальным больным), возникает хаос. Скрытым пренебрежением к сурро гатным конечным точкам Д. Сэккет и его коллеги напоминают нам, что выбор спе цифической терапии должен определяться достоверными сведениями о том, что дейст вительно работает, а не о том, что, по-види мому, работает или должно работать. Они пишут: "Сегодняшние методы лечения, если они основаны на биологических фактах или неконтролируемом клиническом опыте, может завтра стать дурной шуткой" (1991).
6.3. Суррогатные конечные точки
Этот раздел я включила не только пото му, что суррогатные точки - моя любимая тема. Если вы практикующий врач (работа ете вне академического учреждения), ваш контакт с публикуемыми статьями может ограничиваться тем, что вам "скармлива ют" представители фармацевтических ком паний. В игре под названием "суррогатные конечные точки" они являются искусными игроками, поэтому я неустанно борюсь за то, чтобы эти исходы всегда тщательно анализировались.
Суррогатную конечную точку (сур рогатный исход, промежуточный исход) можно определить как "относительно лег ко измеряемый параметр, предсказывающий редкий или отдаленный исход токсического фактора (например, загрязняющий агент), терапевтического вмешательства (напри мер, лекарственный препарат, хирургичес кая процедура), но не являющийся сам по себе прямым показателем клинической пользы или вреда". Растущий интерес к суррогат ным конечным точкам отражает две важ ные характеристики их применения:
1) они могут значительно уменьшить размер выборки, продолжительность и со ответственно стоимость клинических ис пытаний;
2) они позволяют оценивать эффекты лечения в ситуациях, когда использование основных показателей исходов сложно или неэтично.
При оценке эффективности лекарствен ных средств наиболее часто применяются следующие суррогатные конечные точки:
1) измерения фармакокинетики (на пример, кривые изменения концентрации препарата или его активных метаболитов в зависимости от времени);
2) измерения in vitro (т.е. в лаборато рии), например определение средней ин гибирующей концентрации антимикроб ного препарата в культуре бактерий;
3) макроскопический вид тканей (на пример, эрозия слизистой желудка при эндо скопическом исследовании);
4) изменения в уровне "биологических маркеров заболевания" (например, микро альбуминурия для определения диабети ческой болезни почек);
5) рентгенологические данные (напри мер, затенение на рентгенограмме грудной клетки).
Суррогатные конечные точки имеют ряд недостатков. Во-первых, изменение суррогатной конечной точки само по себе не отвечает на важные предварительные вопросы: "какова цель лечения у этого пациента?" и "какое лечение, согласно достоверным и надежным научным ис следованиям, является лучшим при этом состоянии?". Во-вторых, суррогатная ко нечная точка может не отражать точно не посредственных целей лечения; другими словами, она может не быть достоверной и надежной. В-третьих, использование суррогатной конечной точки имеет те же ограничения, что и использование любо го другого единичного параметра оценки успеха или неудачи лечения - игнориро вание других параметров. Расчет на единс твенную суррогатную конечную точку как меру успеха лечения отражает узкие или наивные клинические представления.
Наконец, суррогатные конечные точки часто разрабатываются на моделях заболе ваний у лабораторных животных, посколь ку в этом случае изменения специфичес ких параметров могут быть зафиксированы в контролируемых условиях в определенной популяции. Экстраполяция этих результатов на заболевание у человека может привести к недостоверным результатам (Gotzsche и соавт., 1996; Kimbrough, 1994).
1. В экспериментах на животных изу чаемая популяция имеет одинаковые био логические характеристики и может быть генетически инбредной (т.е. характеризо ваться высокой степенью генетической го могенности).
2. У животных и у человека могут от личаться важные характеристики тканей и изучаемого заболевания (например, вос приимчивость к патогенам, скорость кле точного деления).
3. Животные содержатся в контроли руемой среде, которая минимизирует вли яние образа жизни (например, характер питания, физические упражнения, стресс) и сопутствующего приема лекарственных средств.
4. Назначение высоких доз химичес ких веществ экспериментальным живот ным может нарушить нормальные метабо лические пути и, таким образом, привести к обманчивым результатам. Для различных химических веществ виды животных, луч ше всего служащие для суррогатных конеч ных точек у людей, различаются.
Идеальные характеристики сурро гатной конечной точки представлены во врезке 6.2. Микроальбуминурия при диа бетическом поражении почек - хороший пример маркера, который удовлетворяет большинству (если не всем) этих крите риев (Gotzsche и соавт., 1996). Если пред ставитель фармацевтической компании, который пытается убедить вас в ценности своего препарата, не может обосновать ис пользование конечных точек, вам следует попросить его предоставить более подроб ные сведения.